La próxima generación de evidencia

Nature Medicine volumen 29, páginas 49–58 (2023)Citar este artículo

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Recientemente, los avances en tecnologías portátiles, ciencia de datos y aprendizaje automático han comenzado a transformar la medicina basada en evidencia, ofreciendo una visión tentadora del futuro de la medicina 'profunda' de próxima generación. A pesar de los impresionantes avances en ciencia y tecnología básicas, las traducciones clínicas en las principales áreas de la medicina están rezagadas. Si bien la pandemia de COVID-19 expuso las limitaciones sistémicas inherentes del panorama de los ensayos clínicos, también estimuló algunos cambios positivos, incluidos nuevos diseños de ensayos y un cambio hacia un sistema de generación de evidencia más intuitivo y centrado en el paciente. En esta Perspectiva, comparto mi visión heurística del futuro de los ensayos clínicos y la medicina basada en la evidencia.

Los últimos 30 años han sido testigos de avances asombrosos e incomparables en la investigación científica, desde una mejor comprensión de la fisiopatología de los procesos básicos de las enfermedades y el desentrañamiento de la maquinaria celular a resolución atómica hasta el desarrollo de terapias que alteran el curso y el resultado de las enfermedades en todas las áreas de la medicina. Además, los avances exponenciales en genómica, inmunología, proteómica, metabolómica, microbiomas intestinales, epigenética y virología en paralelo con la ciencia de big data, la biología computacional y la inteligencia artificial (IA) han impulsado estos avances. Además, el surgimiento de las tecnologías CRISPR-Cas9 ha abierto una tentadora variedad de oportunidades en la medicina personalizada.

A pesar de estos avances, su rápida traducción del laboratorio a la cabecera se está quedando atrás en la mayoría de las áreas de la medicina y la investigación clínica sigue siendo superada. El panorama del desarrollo de fármacos y ensayos clínicos sigue siendo costoso para todas las partes interesadas, con una tasa de fracaso muy alta. En particular, la tasa de deserción para las terapias de desarrollo en etapas tempranas es bastante alta, ya que más de dos tercios de los compuestos sucumben en el "valle de la muerte" entre el banco y la cama1,2. Llevar un fármaco con éxito a través de todas las fases de desarrollo del fármaco a la clínica cuesta más de 1500 a 2500 millones de dólares (refs. 3, 4). Esto, combinado con las ineficiencias y deficiencias inherentes que plagan el sistema de salud, está provocando una crisis en la investigación clínica. Por lo tanto, se necesitan estrategias innovadoras para involucrar a los pacientes y generar la evidencia necesaria para impulsar nuevos avances en la clínica, de modo que puedan mejorar la salud pública. Para lograr esto, los modelos de investigación clínica tradicionales deben dar paso a ideas y diseños de ensayos de vanguardia.

Antes de la pandemia de COVID-19, la conducción de la investigación clínica se había mantenido casi sin cambios durante 30 años y algunas de las normas y reglas de conducta de los ensayos, aunque arcaicas, no se cuestionaban. La pandemia expuso muchas de las limitaciones sistémicas inherentes a la realización de ensayos5 y obligó a la empresa de investigación de ensayos clínicos a reevaluar todos los procesos; por lo tanto, ha interrumpido, catalizado y acelerado la innovación en este dominio6,7. Las lecciones aprendidas deberían ayudar a los investigadores a diseñar e implementar ensayos clínicos de próxima generación "centrados en el paciente".

Las enfermedades crónicas continúan impactando millones de vidas y causando una gran presión financiera a la sociedad8, pero la investigación se ve obstaculizada por el hecho de que la mayoría de los datos residen en silos de datos. La subespecialización de la profesión clínica ha llevado a silos dentro y entre las especialidades; cada área principal de la enfermedad parece funcionar de manera completamente independiente. Sin embargo, la mejor atención clínica se brinda de manera multidisciplinaria con toda la información relevante disponible y accesible. Una mejor investigación clínica debe aprovechar el conocimiento obtenido de cada una de las especialidades para lograr un modelo colaborativo que permita una atención multidisciplinaria de alta calidad y una innovación continua en medicina. Debido a que muchas disciplinas en medicina ven las mismas enfermedades de manera diferente, por ejemplo, los especialistas en enfermedades infecciosas ven a COVID-19 como una enfermedad viral, mientras que los expertos en cardiología lo ven como una enfermedad inflamatoria, los enfoques interdisciplinarios deberán respetar los enfoques de otras disciplinas. Aunque un modelo único puede no ser apropiado para todas las enfermedades, la colaboración interdisciplinaria hará que el sistema sea más eficiente para generar la mejor evidencia.

Durante la próxima década, la aplicación del aprendizaje automático, las redes neuronales profundas y la IA biomédica multimodal está preparada para revitalizar la investigación clínica desde todos los ángulos, incluido el descubrimiento de fármacos, la interpretación de imágenes, la racionalización de los registros médicos electrónicos, la mejora del flujo de trabajo y, con el tiempo, el avance de la salud pública. (Figura 1). Además, las innovaciones en las arquitecturas de dispositivos portátiles, tecnología de sensores e Internet of Medical Things (IoMT) ofrecen muchas oportunidades (y desafíos) para adquirir datos9. En esta Perspectiva, comparto mi visión heurística del futuro de los ensayos clínicos y la generación de evidencia y delibero sobre las principales áreas que necesitan mejoras en los dominios del diseño de ensayos clínicos, la realización de ensayos clínicos y la generación de evidencia.

La figura representa la línea de tiempo desde el descubrimiento del fármaco hasta los primeros ensayos de fase 1 en humanos y, en última instancia, la aprobación de la FDA. Los estudios de fase 4 ocurren después de la aprobación de la FDA y pueden durar varios años. Existe una necesidad urgente de revitalizar los ensayos clínicos a través del descubrimiento de fármacos, la interpretación de imágenes, la racionalización de los registros de salud electrónicos y la mejora del flujo de trabajo, con el tiempo avanzando la salud pública. La IA puede ayudar en muchos de estos aspectos en todas las etapas del desarrollo de fármacos. DNN, red neuronal profunda; EHR, registros de salud electrónicos; IoMT, internet de cosas médicas; ML, aprendizaje automático.

El diseño de los ensayos es uno de los pasos más importantes en la investigación clínica: mejores diseños de protocolos conducen a una mejor realización de los ensayos clínicos y a decisiones más rápidas de 'continuar/no continuar'. Además, las pérdidas por ensayos mal diseñados y fallidos no son solo financieras sino también sociales.

Los ensayos controlados aleatorios (ECA) han sido el estándar de oro para la generación de evidencia en todas las áreas de la medicina, ya que permiten estimaciones imparciales del efecto del tratamiento sin factores de confusión. Idealmente, cada tratamiento o intervención médica debe probarse a través de un ECA bien controlado y bien controlado. Sin embargo, la realización de ECA no siempre es factible debido a los desafíos para generar evidencia de manera oportuna, el costo, el diseño en poblaciones estrechas que impiden la generalización, las barreras éticas y el tiempo que lleva realizar estos ensayos. En el momento en que se completan y publican, los ECA se vuelven rápidamente obsoletos y, en algunos casos, irrelevantes para el contexto actual. Solo en el campo de la cardiología, no se han completado 30 000 ECA debido a problemas de reclutamiento10. Además, los ensayos se están diseñando de forma aislada y dentro de silos, con muchas preguntas clínicas sin respuesta. Por lo tanto, los paradigmas de diseño de ensayos tradicionales deben adaptarse a los rápidos avances contemporáneos en genómica, inmunología y medicina de precisión11.

Se necesita evidencia de alta calidad para la práctica clínica, que tradicionalmente se ha logrado con ECA12. En la última década, se ha logrado un progreso sustancial en el diseño, la realización y la implementación de protocolos "maestros" (protocolos generales que se aplican a varios subestudios), lo que ha llevado a muchos cambios en la práctica que han mejorado sustancialmente el estancamiento de los ECA. Además, los protocolos maestros pueden involucrar estudios de intervención paralelos en una sola enfermedad o en múltiples enfermedades definidas por un biomarcador o entidad de enfermedad12. Los protocolos maestros incluyen cuatro clases diferentes de estudios: el estudio general, el estudio de canasta, el estudio de plataforma y el ensayo observacional maestro (MOT) (Fig. 2). Cada uno de estos es un diseño de prueba único que puede incluir brazos independientes con intervenciones de control y puede analizarse individualmente y/o colectivamente, con mayor flexibilidad13,14. El campo de la oncología ha liderado estos esfuerzos más que cualquier otro campo, debido a los avances en genómica (para identificar alteraciones moleculares), el descubrimiento de terapias y la traducción clínica rápida, marcando así el comienzo de la era de la oncología de precisión.

Los protocolos maestros incluyen cuatro clases diferentes de estudios: el estudio de canasta, el estudio general, el estudio de plataforma y la MOT.

Los ensayos paraguas son diseños de estudio que evalúan múltiples terapias dirigidas para la misma entidad de enfermedad, estratificadas por alteración molecular. Los ejemplos incluyen el ensayo de cáncer de mama I-SPY (Investigación de estudios en serie para predecir su respuesta terapéutica con imágenes y análisis molecular) y Lung-MAP (Protocolo maestro de cáncer de pulmón)15,16.

Los ensayos combinados son estudios agnósticos de tejido o independientes de la histología en los que se evalúa la terapia dirigida en múltiples tipos de enfermedades que albergan la misma aberración molecular subyacente. Por ejemplo, el estudio VE-Basket (en el que VE denota vemurafenib)17, el estudio Rare Oncology Agnostic Research (ROAR)18, el ensayo ARROW19 y los ensayos LIBRETTO-00120,21 han dado lugar a la aprobación de varios fármacos en poblaciones específicas impulsadas por biomarcadores en una histología. dependiente e independiente de la histología.

Estos son diseños de estudio de múltiples brazos y etapas que comparan varios grupos de intervención con un grupo de control común en el contexto del mismo protocolo maestro. Además, pueden ser diseños de estudio perpetuos/inmortales (sin fecha de finalización definida) y son más eficientes que los ensayos tradicionales debido al brazo de control compartido, lo que garantiza que se inscriba una mayor proporción de pacientes en los brazos de intervención/experimental que en los brazos experimentales. el brazo de control El estudio de plataforma de evaluación aleatoria de la terapia COVID-19 (RECOVERY) es un ejemplo destacado; este ensayo que cambió la práctica estableció que la dexametasona es un tratamiento eficaz para la COVID-19 (ref. 22) y también demostró que la hidroxicloroquina no era eficaz. Los estudios de plataforma son flexibles por diseño y no necesariamente necesitan tener un brazo de control compartido; la idea principal es que se pueden agregar brazos de intervención a un ensayo en curso, por ejemplo, como en el ensayo de la plataforma Plasma Based Molecular Profiling of Advanced Breast Cancer to Inform Therapeutic Choices (plasmaMATCH) del Reino Unido23. Aunque los ensayos antes mencionados se diseñaron en el contexto del desarrollo de fármacos en oncología y enfermedades infecciosas, el alcance de los ensayos de plataforma podría aprovecharse en otras áreas diversas, como la psicología clínica y la neurología24. Dichos ensayos también podrían usarse para intervenciones digitales de salud mental y podrían implementarse fácilmente en entornos con recursos limitados24.

El MOT es un diseño de estudio observacional prospectivo que acepta ampliamente a los pacientes independientemente de la firma del biomarcador y recopila datos completos sobre cada participante14,25. El MOT es una combinación del ensayo maestro de intervención y los diseños de ensayos observacionales prospectivos e intenta hibridar el poder de los protocolos maestros de intervención basados ​​en biomarcadores con la amplitud de los datos del mundo real (RWD)14,25. Este enfoque podría ser muy adecuado para recopilar posibles RWD en muchas especialidades; el Registro de Resultados Oncológicos Asociados con Pruebas y Tratamiento (ROOT) MOT es un ejemplo14.

El desarrollo de biomarcadores ha facilitado el progreso en el diseño de ensayos clínicos, con avances sin precedentes en genómica e inmunología que han dado lugar a varias aprobaciones para terapias dirigidas basadas en biomarcadores e inmunoterapia en la última década. De hecho, la evidencia genética humana respaldó más de dos tercios de las aprobaciones de medicamentos en 2021 (ref. 26). Los campos de la oncología y la genética se han beneficiado enormemente de estos avances, pero campos como la cardiología, la nefrología y la neumología todavía están rezagados en cuanto a las aprobaciones de fármacos basados ​​en biomarcadores.

Para acelerar el desarrollo de fármacos y los ensayos clínicos en todas las enfermedades importantes, necesitaremos definir biomarcadores (ya sean clínicos, patológicos o fisiológicos) y su contexto de uso para cada proceso de enfermedad y delinear puntos finales claros para los estudios27. Los biomarcadores pueden ser diagnósticos, pronósticos o predictivos y pueden informar el desarrollo temprano de fármacos, la selección de dosis y el diseño de ensayos. Además, los biomarcadores pueden ayudar a acelerar la ciencia básica y el descubrimiento de fármacos, todo con el objetivo final de mejorar la salud del paciente28. Sin embargo, el nivel de evidencia de un biomarcador depende en gran medida del contexto de uso.

Además de los biomarcadores, cada campo necesita definir áreas de máxima prioridad para la investigación e identificar los criterios de valoración más relevantes para responder a las preguntas de investigación prioritarias. Los puntos finales son medidas de salud y/o enfermedad y sirven para diferentes propósitos dependiendo de la fase del ensayo28,29. Más allá de los criterios de valoración clínicos y regulatorios, los resultados informados por los pacientes y los criterios de valoración digitales también están surgiendo rápidamente.

Los criterios de valoración digitales son datos generados por sensores recopilados fuera del entorno clínico en el contexto de la vida cotidiana de los pacientes, como el uso de micrófonos de teléfonos inteligentes para monitorear el deterioro cognitivo en personas con enfermedad de Alzheimer o monitores de relojes inteligentes para evaluar el efecto de los medicamentos en personas con anemia de células falciformes29. Esta es un área de considerable interés en la medicina, ya que podría permitir un seguimiento más realista de la experiencia del paciente en el mundo real. Además, con el aumento de la realización de ensayos descentralizados en muchas especialidades, el monitoreo remoto está a punto de aumentar. Por ejemplo, un estudio reciente desarrolló un modelo de IA para detectar y rastrear la progresión de la enfermedad de Parkinson (para la cual no hay biomarcadores) sobre la base de las señales de respiración nocturna utilizando una evaluación no invasiva en el hogar, proporcionando evidencia de que la IA puede ser útil en el riesgo. evaluación antes del diagnóstico clínico de la condición29,30. Además, la detección digital de fibrilación auricular mediante dispositivos inteligentes se ha evaluado ampliamente en estudios a gran escala, incluidos los estudios cardíacos de Apple31, Huawei32 y Fitbit33. En conjunto, estos estudios observacionales sin sitio inscribieron a más de 1 millón de participantes, una hazaña increíble, y un estudio aleatorio mostró la superioridad de la detección digital de fibrilación auricular sobre la atención habitual34.

La caracterización digital y la evaluación del estado clínico deben estandarizarse y armonizarse, con colaboración interdisciplinaria y aportes normativos. También se necesita consenso para identificar y caracterizar criterios de valoración intermedios y sustitutos para las principales enfermedades crónicas. Esto requiere la incorporación específica de la especialidad de múltiples niveles de datos, como datos clínicos basados ​​en genómica, proteómica y genotipo-fenotipo y mediciones específicas de la enfermedad, además de una capa de datos funcionales26. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) han desarrollado recursos BEST (Biomarkers, EndpointS and other Tools) para aclarar la ambigüedad en biomarcadores y puntos finales. Este es un 'documento vivo' que se actualiza continuamente a medida que cambian los estándares y la evidencia35 y que aclara definiciones importantes y describe algunas de las relaciones jerárquicas, conexiones y dependencias entre los términos.

Los componentes de la realización de un ensayo clínico son la implementación del protocolo; selección, reclutamiento, seguimiento y retención de pacientes; garantizar el cumplimiento de los informes de seguridad; y revisión continua y análisis de datos. La industria farmacéutica y el sector de la salud invierten recursos sustanciales en la realización de ensayos clínicos, pero se necesitan cambios urgentes para que el proceso sea más fluido. Además, el ritmo al que se llevan a cabo los ensayos clínicos es demasiado lento para igualar los avances de la investigación en todos los campos; por lo tanto, se necesita una transformación de alta tecnología de cada componente de manera gradual.

Uno de los aspectos positivos de la pandemia es que obligó al sistema a redirigir los ensayos clínicos para que estuvieran más centrados en el paciente que antes, dando así más importancia al sujeto principal de la investigación clínica, el paciente36 (fig. 3). Esto ha dado lugar a ensayos descentralizados y ensayos digitales, remotos y 'virtuales' (que permiten a los pacientes acceder a los ensayos independientemente de su ubicación geográfica), así como conceptos de monitorización 'hospital-at-home' y domiciliario37. Estos rápidos avances se han visto favorecidos por la orientación de las autoridades reguladoras38. La adopción de un enfoque basado en IA para mejorar la experiencia del paciente puede mejorar aún más las evaluaciones de alta fidelidad y garantizar el cumplimiento de los protocolos39. Si bien la digitalización, la virtualización y la descentralización no son curas para las crisis de investigación clínica, pueden crear eficiencias que pueden tener un impacto posterior considerable y a largo plazo.

Los componentes principales de la empresa de ensayos clínicos (pacientes, centros académicos, patrocinadores de la industria (farmacéutica grande y pequeña), patrocinadores de grupos cooperativos/gubernamentales, agencias reguladoras, organizaciones de defensa del paciente y CRO) deben trabajar juntos, con el paciente como el centro de este universo de ensayos clínicos. AMA, Agencia Africana de Medicamentos; CDSCO, Organización Central de Control de Normas de Medicamentos (India); CMS, Centros de Servicios de Medicare y Medicaid; ECA, brazo de control externo; EMA, Agencia Europea de Medicamentos; HTA, Evaluación de Tecnologías Sanitarias; NMPA, Administración Nacional de Productos Médicos (China).

Los médicos, los miembros del equipo de atención médica y los investigadores clínicos en sitios académicos y otros sitios de inscripción de ensayos contribuyen enormemente al reclutamiento de pacientes. Además, los sitios de alto impacto y alto funcionamiento (como en los principales centros académicos de excelencia) a menudo tienen una cartera de ensayos y evalúan a los pacientes que se presentan al sistema de manera eficiente. Sin embargo, estos sitios son una minoría y la mayoría de los sitios de ensayos clínicos enfrentan limitaciones de personal y otras barreras.

La eficiencia y la colaboración en la empresa de investigación de ensayos clínicos son componentes importantes del éxito de los ensayos clínicos. Los componentes principales de la empresa de ensayos clínicos son pacientes, centros académicos, patrocinadores de la industria (farmacéutica grande y pequeña), patrocinadores de grupos cooperativos/gubernamentales, agencias reguladoras, organizaciones de defensa de los pacientes y organizaciones de investigación por contrato (CRO), y todos estos deben funcionar. junto con el paciente como centro del universo del ensayo clínico (fig. 3). Además, todo este sistema necesita una revisión digital, ya que muchos sitios todavía usan carpetas de protocolos, diarios de lápiz y papel, faxes entre sitios, datos no estructurados y sistemas de software de décadas de antigüedad. Los ensayos clínicos de registro deben administrarse bien en el día a día con una captura y un seguimiento de datos electrónicos rigurosos. La integración de la tecnología blockchain en el sistema de gestión de ensayos clínicos posiblemente podría reforzar la confianza en el proceso de ensayos clínicos y facilitar la supervisión regulatoria40.

La participación de los pacientes en los ensayos clínicos es clave, ya que no puede haber ensayos sin pacientes. Los organizadores de ensayos clínicos deberían facilitar la participación de los pacientes en los ensayos. Además, las decisiones de tratamiento médico-paciente para enfermedades importantes deben incluir opciones de ensayos clínicos como estándar. Estos ensayos clínicos deben ser fácilmente accesibles y deben garantizar que no se excluya innecesariamente a ningún paciente; esto se puede lograr con servicios de navegación y comparación de ensayos clínicos independientes del sitio. Además, la capacitación en ensayos clínicos debe ser parte de la educación médica para que un grupo diverso de investigadores y personal capacitados de toda la empresa de atención médica pueda estar disponible para la investigación clínica.

Los plazos de desarrollo clínico para los fármacos candidatos son una carrera contrarreloj desde que se presentan las patentes hasta la aprobación final de la FDA41. Los plazos de desarrollo de fármacos, en promedio, son de aproximadamente 10 años (Fig. 1). La rapidez del desarrollo de las vacunas de ARNm de la COVID-19 y las tabletas de nirmatrelvir/ritonavir para el tratamiento oral de la COVID-19, ambas desarrolladas en un año con un "enfoque a la velocidad de la luz", no debería ser un caso atípico42. Las lecciones aprendidas deberían proporcionar un modelo para múltiples áreas terapéuticas de necesidades insatisfechas. Las dos moléculas pequeñas que tienen el récord de tiempo más corto en el desarrollo de fármacos, osimertinib para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) con mutación de EGFR (984 días a través de la aprobación acelerada) y elexacaftor para la fibrosis quística (1043 días a través de la ruta normal )41, en tiempos no pandémicos demuestran que esto es posible.

Los atascos normativos que ralentizaban el desarrollo de fármacos requirieron la creación de programas como la vía de aprobación acelerada de la FDA, que se introdujo en 1992 para abordar la crisis del VIH y el SIDA y desde entonces ha beneficiado a áreas altamente especializadas como la oncología de precisión43. Se han creado múltiples programas para acortar los plazos del proceso previo a la comercialización, incluida la revisión prioritaria, la designación acelerada, la designación innovadora y la designación huérfana44. Sin embargo, más allá de estos programas, los plazos aún son lentos y existe una necesidad urgente de abordar esto para todas las enfermedades, ya que la velocidad de desarrollo de fármacos es crucial para los pacientes, los médicos y las partes interesadas en el desarrollo de fármacos por igual.

Aunque el mandato de la FDA es para la población estadounidense, su influencia es global y, funcionalmente, la FDA es el regulador de facto para el mundo. Otras autoridades reguladoras, como la Agencia Europea de Medicamentos, la Administración Nacional de Productos Médicos de China y la Organización Central de Control de Normas de Medicamentos de la India, que en total atienden a más de 3 000 millones de la población mundial, también se están convirtiendo en actores clave en la industria farmacéutica mundial. sector. Además, se creó (en 2019) la Agencia Africana de Medicamentos, de reciente creación, para acelerar los plazos de aprobación de vacunas y medicamentos y mejorar el acceso a los medicamentos, especialmente para las enfermedades infecciosas emergentes endémicas del continente45. Todas estas agencias necesitan poder estar solas. Además, existe una necesidad urgente de armonización global entre las autoridades reguladoras para abordar las desigualdades sustanciales en el acceso a los medicamentos. Idealmente, los ensayos clínicos para nuevas terapias deberían realizarse a nivel mundial, para el acceso y la generalización46. Sin embargo, la realidad es que los ensayos clínicos, incluidos los ECA, no se pueden realizar en todos los países para generar evidencia específica para la población de ese país. La generación de evidencia mediante el análisis de transportabilidad está ganando terreno y se refiere a la capacidad de generalizar las inferencias de una muestra de estudio en un país a una población objetivo en otro país donde no se realizó el estudio47,48. Los análisis de transportabilidad pueden ofrecer alguna evidencia de validez externa con implicaciones para las evaluaciones de tecnologías sanitarias y normativas locales48.

A medida que los avances científicos impulsan los ensayos clínicos, se están diseñando y realizando ensayos sobre cánceres y muchas enfermedades raras en pequeños subconjuntos definidos genéticamente o definidos por biomarcadores. Además, los nuevos métodos para generar evidencia de beneficio clínico pueden acelerar la realización de ensayos clínicos y proporcionar a las personas con enfermedades raras acceso a nuevos compuestos terapéuticos. Las enfermedades raras afectan a entre 263 y 446 millones de personas en todo el mundo en un momento dado y se están convirtiendo cada vez más en una enorme carga para la salud pública49. Los ensayos clínicos en este contexto presentan sus propios desafíos derivados de la rareza de las condiciones y los datos incompletos de la historia natural50. Sin embargo, los notables avances en biología molecular junto con la legislación para estimular la terapia del desarrollo de enfermedades huérfanas han llevado al progreso. Cada vez hay más flexibilidad reglamentaria para usar programas como el programa de aprobación acelerada, y hay escenarios de casos en los que los ensayos han usado brazos de control externos basados ​​en RWD.

Como ejemplo, la FDA otorgó la aprobación acelerada de alpelisib (Vijoice, Novartis) para adultos y niños mayores de 2 años que requieren terapia sistémica para el espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA, que incluye un grupo de trastornos raros relacionados con mutaciones en el gen PIK3CA51 . Curiosamente, la eficacia se evaluó mediante una revisión retrospectiva de gráficos de RWD de EPIK-P1 (NCT04285723), un estudio clínico de un solo brazo en el que las personas con espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA recibieron alpelisib como parte de un programa de acceso ampliado para uso compasivo. La solicitud para esta aprobación utilizó el programa piloto Real-Time Oncology Review52, que simplificó el envío de datos antes de presentar la solicitud clínica completa, y Assessment Aid53, un envío voluntario del solicitante para facilitar la evaluación por parte de la FDA. Como resultado, a esta solicitud se le otorgó revisión prioritaria, designación de avance y designación de medicamento huérfano51.

En la era de la medicina genómica individualizada, los ensayos N-of-1 están emergiendo como una herramienta para estudiar enfermedades raras potencialmente fatales. El ensayo N-of-1 es un ensayo clínico de un solo paciente que utiliza a la persona individual como unidad de investigación para evaluar la eficacia y/o los eventos adversos de diferentes intervenciones a través de criterios objetivos basados ​​en datos54. Por ejemplo, se diseñó y evaluó una terapia con oligonucleótidos antisentido para un solo paciente que tenía un trastorno neurodegenerativo genético mortal conocido como lipofuscinosis ceroide neuronal CLN7 (una forma de enfermedad de Batten)55. Otro paciente (que resultó ser médico) con enfermedad de Castleman idiopática refractaria a la terapia de bloqueo de IL-6 identificó la alteración molecular causal en su propia enfermedad para desarrollar una terapia personalizada56. En otro ejemplo más, se evaluó el aumento rápido de la dosis con un inhibidor selectivo de RET en un solo paciente con carcinoma medular de tiroides altamente refractario, para superar un mecanismo de resistencia específico de ese paciente57.

Estos sensacionales paradigmas de descubrimiento-traducción de nuevos fármacos plantean preguntas importantes, como qué nivel de evidencia se necesita antes de exponer a un ser humano a un nuevo fármaco, qué evidencia podría generar este enfoque para el próximo paciente y qué desafíos podrían existir con la generalización58. El concepto de 'gemelos digitales' específicos de pacientes analógicos médicos es un área de investigación emergente que tiene el potencial de combinar datos polinómicos (datos mecánicos, historial médico, con el poder de la IA) y tal vez pueda servir para mejorar N-de-1 ensayos en el futuro, para personalizar aún más la medicina37,59,60.

Una de las principales críticas a toda la investigación de ensayos clínicos es que los ensayos clínicos no representan a la población del "mundo real"; a menudo, los criterios restrictivos de los ensayos clínicos y los análisis limitados enmarcados para responder preguntas específicas pueden no aplicarse a los pacientes del mundo real. Por tanto, existe una gran brecha entre el mundo del trial y el mundo real, y se han hecho intentos para cerrar esta brecha61. Los ensayos convencionales se han diseñado sobre la base de la idea errónea de que los organismos reguladores pueden no aceptar pruebas más modernas y diversas de RWD, lo que ya no es el caso61,62.

Es importante distinguir entre RWD, que se refiere a los datos generados a partir de la atención habitual y estándar de los pacientes62, y la "evidencia" del mundo real (RWE), que es la evidencia generada a partir de RWD con respecto al uso potencial de un producto. RWE se genera mediante diseños o análisis de ensayos y no se limita a ensayos aleatorios; en cambio, proviene de ensayos pragmáticos y estudios observacionales prospectivos y/o retrospectivos62,63.

En este ámbito de RWD y RWE, todas las partes interesadas buscan orientación en los reguladores. En consecuencia, los reguladores adoptaron un enfoque práctico y brindaron orientación y un marco integral lanzado a través de la Ley de Curas del Siglo XXI62,64. Además, la FDA utiliza RWD y RWE para el control de seguridad posterior a la comercialización, y las agencias de seguros han comenzado a utilizar dichos datos para decisiones de cobertura62. Esto ha sido necesario para acelerar rápidamente la entrada de datos de múltiples flujos y capas en registros de salud electrónicos, así como dispositivos portátiles y biosensores, en paralelo con nuevas capacidades analíticas (IA multimodal) para analizar la gran cantidad de datos.

Los ECA se consideran el estándar de oro para el desarrollo de fármacos y la evidencia, ya que permiten la estimación de los efectos del tratamiento que se pueden asignar al brazo experimental de interés. La aleatorización en estos estudios reduce la preocupación por el sesgo de confusión al eliminar los desequilibrios sistemáticos entre los brazos en los factores pronósticos medidos y no medidos65. Sin embargo, los avances en la genómica de las enfermedades raras y el descubrimiento de cánceres raros impulsados ​​por oncogenes han llevado a terapias dirigidas específicas, para las cuales la evaluación en ECA puede no ser factible o ética y puede retrasar el acceso del paciente a terapias prometedoras o que salvan vidas.

En tales casos, los brazos de control sintéticos están surgiendo como opciones para generar brazos de comparación que pueden 'imitar' los brazos de comparación de los ECA. Los brazos de control sintéticos son externos al estudio en cuestión y la mayoría se derivan de RWD65. Además, los RWD se obtienen de registros de salud electrónicos, datos de reclamos administrativos, registros de historia natural y datos generados por pacientes de muchas fuentes, incluidos dispositivos portátiles65. Los brazos de control sintéticos también pueden generarse a partir de datos de ensayos clínicos previos (ensayos únicos o combinados). Esta es un área emergente preparada para la innovación, ya que ahora hay muchos datos disponibles de múltiples fuentes.

El NSCLC se divide cada vez más en pequeños subconjuntos impulsados ​​por oncogenes, lo que dificulta la realización de ensayos aleatorizados66, y los desarrollos recientes en el panorama de los ensayos de NSCLC ilustran la utilidad de los brazos de control sintéticos. Por ejemplo, las fusiones de RET son impulsores genómicos en 1 a 2 % de los NSCLC, y el pralsetinib es una terapia selectiva dirigida a RET que muestra respuestas prometedoras incluso en personas con enfermedad avanzada. El estudio ARROW (NCT03037385) fue un ensayo de registro de un solo brazo, realizado a nivel mundial, para evaluar pralsetinib en individuos con NSCLC con fusión positiva de RET67,68. Este ensayo mostró un beneficio relativo en la supervivencia con el fármaco en comparación con un grupo de control externo estándar de atención que consiste en cohortes de RWD derivadas de dos bases de datos de Flatiron Health66. Una plantilla para futuros estudios de esta naturaleza utilizando análisis de sesgo cuantitativo mostró que las comparaciones entre el brazo de control externo y el brazo de prueba son sólidas y capaces de soportar problemas como la falta de datos, resultados potencialmente más pobres en RWD y confusión residual66. En general, el estudio proporcionó evidencia a favor de pralsetinib como tratamiento de primera línea para el NSCLC con fusión RET positiva.

El uso de armas de control sintéticas puede acelerar el desarrollo de fármacos, y el escepticismo inicial sobre ellas surgió principalmente de la falta de precedencia y dirección de las autoridades reguladoras. Estas preocupaciones ahora se están disipando ya que los brazos de control sintéticos se han utilizado recientemente para la aprobación de medicamentos para enfermedades ultra raras. Por ejemplo, la neurofibromatosis es una enfermedad rara que se observa en 1 de cada 3000 nacimientos. Los pacientes desarrollan lesiones de neurofibroma plexiforme que son dolorosas y debilitantes, causando disfunción motora y neuronal. El inhibidor de MEK selumetinib fue aprobado para pacientes pediátricos con neurofibromas plexiformes inoperables sintomáticos sobre la base de un conjunto de datos de 50 pacientes de Selumetinib en Pediatric Neurofibroma Trial (SPRINT), un ensayo de fase 2 de un solo grupo que muestra una tasa de respuesta objetiva duradera y mejoras en síntomas funcionales65,69,70. Los brazos de comparación de dos ensayos realizados anteriormente proporcionaron evidencia de la historia natural de la enfermedad y se enviaron como un brazo de control externo, lo que ayudó a confirmar que las regresiones espontáneas eran poco comunes y que las respuestas observadas y la mejoría de los síntomas representaban un efecto genuino del tratamiento69.

A pesar de este progreso, los brazos de control externo siguen siendo un concepto emergente y se han utilizado principalmente para investigar la historia natural de la enfermedad y, en general, no se han incluido como evidencia primaria o en las etiquetas de los productos. Sin embargo, en el futuro, puedo visualizar dicho análisis comparativo de efectividad y brazos de comparación como evidencia principal para respaldar la aprobación de medicamentos. Los desafíos surgen principalmente de la calidad de los datos y la falta de datos, así como la incertidumbre de si los datos de control externo son adecuados para el propósito. Sin embargo, algunas de estas preocupaciones pueden mitigarse mediante análisis de sesgo cuantitativo y otras metodologías66,71.

Aunque la investigación pediátrica ha estado a la vanguardia de los principales avances en medicina (la oxigenación por membrana extracorpórea72 es un ejemplo notable) y ha traspasado los límites de la oncología moderna (por ejemplo, en el tratamiento de la leucemia pediátrica), las innovaciones en el desarrollo de nuevos fármacos a menudo se retrasan. Muchas enfermedades raras y huérfanas ocurren principalmente en la población pediátrica, y el desarrollo de fármacos en esta población siempre ha sido un desafío operativo, ético, estadístico y metodológico73,74. Esto se ve agravado por la comprensión limitada de la biología básica, la ontología de las manifestaciones de la enfermedad y la seguridad aguda y a largo plazo de los productos73,74. Además, hay un uso considerable de productos fuera de etiqueta en niños muy pequeños, bebés y recién nacidos donde los ensayos clínicos no han sido factibles, y es imperativo que se genere evidencia de alto nivel mediante métodos creativos. Programas como la Ley de Mejores Productos Farmacéuticos para Niños (en 2002) y la Ley de Equidad en Investigación Pediátrica (en 2003), que se hicieron permanentes en 2012 bajo la Ley de Seguridad e Innovación de la FDA, han incentivado y mejorado el desarrollo de terapias pediátricas73. Los diseños de ensayos innovadores, el RWD y el aprovechamiento de datos de otros recursos pueden ayudar con la evaluación de riesgos y beneficios y la aprobación de fármacos, como la aprobación para la neurofibromatosis tipo 1 (NF1)73.

El panorama de la IA en la medicina se ha transformado recientemente, y la IA está a punto de volverse omnipresente. Varios ECA han cuantificado los beneficios de la IA en especialidades que utilizan reconocimiento de patrones e interpretación de imágenes, como radiología (mamografía y detección de cáncer de pulmón), cardiología (interpretación de electrocardiogramas (EKG), evaluación funcional cardíaca y detección de fibrilación auricular), gastroenterología (interpretación colonoscopias), patología (diagnóstico de cáncer), neurología (seguimiento de la evolución de la enfermedad de la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson), dermatología (diagnóstico de lesiones) y oftalmología (cribado de enfermedades oculares)75. Sin embargo, la mayor parte de la investigación en IA se centra en las aplicaciones de "prestación de atención clínica" y no en la "investigación de ensayos clínicos"76.

La integración de la IA en la investigación de ensayos clínicos ha sido más lenta de lo esperado, principalmente debido a la fricción (percibida) entre la IA y la inteligencia humana. Sin embargo, se deben realizar pruebas de generación e interpretación de datos, y la IA debe usarse para aumentar la inteligencia humana, no como algo que la reemplace77. Los ensayos clínicos de próxima generación que utilizan IA deben considerar escenarios de IA + humanos en lugar de IA versus humanos75,78. Las pautas de ensayos clínicos para protocolos (Ítems estándar del protocolo: recomendaciones para ensayos intervencionistas: extensión de inteligencia artificial (SPIRIT-AI)) y publicaciones (Estándares consolidados de informes de ensayos: extensión de inteligencia artificial (CONSORT-AI))79,80 están destinados a lograr informes estandarizados y transparentes para ensayos clínicos aleatorios que involucran IA, y estos son solo el comienzo de una nueva fase de modernización de la investigación clínica.

Dado el tiempo y el costo involucrados en el desarrollo de un fármaco, cada fármaco fallido en el mercado representa una pérdida considerable para el ecosistema de desarrollo de fármacos. Además, los diseños de ensayos inferiores, el reclutamiento de pacientes subóptimo, la infraestructura deficiente para realizar los ensayos y la ineficiencia en la realización y el seguimiento de los ensayos han plagado el sistema durante décadas. La IA tiene el potencial de aumentar todas las fases del desarrollo de fármacos, desde el diseño de fármacos hasta el ciclo completo de desarrollo de fármacos (Fig. 1).

La realización de ensayos clínicos sigue siendo rudimentaria en muchos sentidos. Por ejemplo, en los ensayos de oncología, se miden y se siguen algunos aspectos de las lesiones bidimensionales a lo largo del tiempo y la eficacia del fármaco se evalúa mediante la reducción de estas lesiones. Las evaluaciones cuantitativas automatizadas y las redes neuronales artificiales pueden ayudar en el procesamiento rápido automatizado de múltiples lesiones81. En los ensayos de cardiología, los signos vitales se miden una vez por semana en la clínica y, en neurología, los cuestionarios de los pacientes se administran en la clínica. Ahora, todos estos datos se pueden rastrear dinámicamente en tiempo real utilizando la tecnología de sensores portátiles. La aplicación de la IA en tales áreas puede tener un impacto transformador a corto plazo. Además, el reconocimiento de patrones mediante redes neuronales profundas puede ayudar con la lectura de exploraciones, imágenes patológicas y electrocardiogramas, entre otros37,78.

La actual pirámide de la medicina basada en la evidencia representa la punta del iceberg y apenas aporta evidencia superficial para atender a un paciente genérico (fig. 4). Por lo tanto, se necesita una síntesis profunda y una amalgama de todos los datos disponibles para lograr una medicina 'profunda' basada en la evidencia de próxima generación. El principal desafío en las próximas dos décadas será aprovechar el potencial de la generación de evidencia multidimensional82 mediante la extracción, recopilación y minería de grandes conjuntos de datos de historia natural, genómica y todos los demás análisis ómicos, todos los estudios clínicos publicados, RWD, datos de dispositivos inteligentes ubicuos. y acumuló datos de IoMT para proporcionar evidencia de próxima generación para la medicina profunda.

La pirámide actual de la medicina basada en la evidencia (MBE) representa la punta del iceberg y apenas proporciona suficiente evidencia superficial para atender a un paciente genérico. Por lo tanto, se necesita una síntesis profunda y una amalgama de todos los datos disponibles para lograr una medicina profunda basada en la evidencia de próxima generación. El principal desafío que tenemos por delante en las próximas dos décadas será extraer, cotejar y extraer grandes conjuntos de datos de historia natural, genómica y todos los análisis ómicos, todos los estudios clínicos publicados, RWD y datos acumulados de IoMT para proporcionar evidencia de próxima generación para la medicina profunda. . PRO, resultados informados por el paciente.

Actualmente, la industria farmacéutica es el principal impulsor del desarrollo de fármacos, y sus gastos superan con creces las inversiones de cualquier organismo nacional como los Institutos Nacionales de Salud61. Hay dos dominios de ensayos clínicos. El primero de ellos es de 'gran industria farmacéutica', que utiliza CRO para realizar ensayos; dichos ensayos son muy a menudo aprobados para su registro por la FDA. El segundo dominio abarca los ensayos clínicos académicos, que a menudo operan con un presupuesto muy limitado, no suelen evaluar nuevos compuestos y, por lo tanto, rara vez resultan en el registro de la FDA. En esta era de financiación federal reducida para la investigación, se necesitan más asociaciones para el desarrollo de fármacos. Los centros académicos y los sitios comunitarios son cruciales para la inscripción de pacientes; sin embargo, una mentalidad aislada ha afectado el desarrollo de fármacos y ha retrasado el acceso a terapias que salvan vidas. Por lo tanto, las colaboraciones entre organizaciones de enfermedades específicas, instituciones académicas, agencias federales y grupos de defensa de pacientes son cruciales para mejorar la salud de las poblaciones (Fig. 3). Debido a que la industria farmacéutica duda en invertir grandes cantidades con un retorno financiero limitado, especialmente en enfermedades raras, las agencias federales han desarrollado programas para incentivar el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras1. Además, las organizaciones enfocadas en enfermedades han colaborado con la industria farmacéutica, las agencias federales y la academia para formar una 'filantropía de riesgo' con modelos financieros de riesgo compartido para reducir el riesgo del desarrollo de fármacos1. Muchas instituciones académicas están entrando en alianzas estratégicas de riesgo compartido con la industria farmacéutica para colaborar en las fases de desarrollo preclínico y clínico. Estos modelos de asociación innovadores exitosos han sentado un precedente en enfermedades como la fibrosis quística, el mieloma múltiple, la diabetes mellitus tipo 1 y otras enfermedades raras1. Estas colaboraciones han catalizado eficazmente la innovación en todas las fases del desarrollo de fármacos y han proporcionado una razón de peso para mantener y fomentar más programas de este tipo.

Los medios de comunicación social (Twitter, Facebook, etc.) pueden influir en la acumulación de pacientes en los ensayos clínicos. Pueden influir fuertemente y abordar los desafíos históricos de los ensayos clínicos, incluida la falta de conocimiento entre los pacientes y los médicos sobre los ensayos disponibles y la falta de participación de la comunidad. Más de 4480 millones de personas utilizan las redes sociales en todo el mundo y se prevé que esta cifra aumente a casi 6000 millones en 2027 (ref. 83). Más del 70% de los estadounidenses están en las redes sociales, incluidos los habitantes de las zonas rurales y las poblaciones de adolescentes y adultos jóvenes que siempre han estado subrepresentados en los ensayos clínicos. Aunque muchos adultos mayores no usan las redes sociales, es probable que sus cuidadores sí lo hagan.

Las personas con enfermedades terminales a menudo experimentan por sí mismas con los medicamentos, y las comunidades de pacientes en línea pueden proporcionar entornos para compartir y monitorear el uso de dichos medicamentos. Esto puede permitir que los estudios observacionales se planifiquen en torno a datos de resultados cuantitativos basados ​​en Internet. Por ejemplo, los investigadores desarrollaron un algoritmo para diseccionar los datos informados en el sitio web depatientslikeme por personas con esclerosis lateral amiotrófica que experimentaron con el tratamiento con carbonato de litio84. Este análisis llegó a la misma conclusión que un ECA subsiguiente, lo que sugiere que los datos del comportamiento de los pacientes en línea pueden ayudar a acelerar el desarrollo de fármacos y evaluar la eficacia de los fármacos que ya están en uso.

Un aumento en la participación de los pacientes y los grupos de defensa de los pacientes puede ayudar a la educación y divulgación de los pacientes y puede facilitar la investigación en asociación con los pacientes, además de permitir la incorporación de las perspectivas de los pacientes en el diseño de la investigación clínica, lo que en última instancia genera una investigación impulsada por las necesidades. de personas reales con la enfermedad que se investiga. Además, las redes sociales rompen los silos abiertos que dividen a investigadores y médicos, creando un enorme potencial para influir en todas las áreas de la medicina85.

El éxito de los futuros ensayos clínicos requiere una transformación fundamental en la forma en que se diseñan, realizan, monitorean, adaptan, informan y regulan los ensayos para generar la mejor evidencia. El modelo de statu quo es insostenible. En cambio, se necesita una medicina preventiva, personalizada, pragmática y participativa del paciente, y se requieren cambios de paradigma para llegar allí a través de un crecimiento sostenible. Los silos deben romperse. Los estándares de atención y los ensayos clínicos se ven actualmente en diferentes ámbitos; sin embargo, el objetivo general de ambos es mejorar los resultados de salud. La pandemia de COVID-19 creó una oportunidad para observar cómo la atención clínica de rutina y los ensayos clínicos pueden funcionar de manera sinérgica para generar evidencia86. Las pruebas de plataforma pragmática, como la prueba RECOVERY, deben ser un modelo y una guía para la eficiencia de la prueba y el impacto en tiempo real.

Los paradigmas actuales deben ser desafiados continuamente por la tecnología emergente y por todas las partes interesadas (las nuevas generaciones de científicos, médicos, la industria farmacéutica, las autoridades reguladoras y, lo que es más importante, los pacientes). La innovación disruptiva debe llevar a que cada sitio clínico sea un sitio de investigación, con todos los controles de calidad e investigación necesarios como parte del estándar de atención. El sistema de salud debe integrarse en un sistema intuitivo de generación de RWE, con la investigación clínica y la atención clínica yendo de la mano. Más allá de un destello creativo ad hoc de genio (requerido por una pandemia), se necesitará un impulso sostenido para aprovechar el conocimiento obtenido de programas como la 'Operación Warp Speed' (iniciada por el gobierno de EE. UU. para acelerar el desarrollo de la vacuna COVID-19). Mi opinión personal es que cada enfermedad importante necesita un programa 'Moonshot' y cada enfermedad rara debe tener una 'Operación Warp Speed', ambas con objetivos sostenibles claramente identificados para mejorar la salud de la población y abordar la equidad, la diversidad y el acceso global a las terapias. Los avances metodológicos y los futuros análisis basados ​​en IA de todos los datos proporcionarán pruebas sólidas para alcanzar el objetivo de la medicina personalizada, es decir, ofrecer el tratamiento adecuado al paciente adecuado en el momento adecuado.

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Departamento de Terapéutica del Cáncer en Investigación, División de Medicina del Cáncer, Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, TX, EE. UU.

Vivek Subbiah

División de Pediatría, Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, TX, EE. UU.

Vivek Subbiah

Red de Cáncer MD Anderson, Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, TX, EE. UU.

Vivek Subbiah

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Correspondencia a Vivek Subbiah.

Ninguno relevante para el manuscrito. VS informa sobre fondos de investigación/subsidios para ensayos clínicos de AbbVie, Agensys, Alfasigma, Altum, Amgen, Bayer, BERG Health, Blueprint Medicines, Boston Biomedical, Boston Pharmaceuticals, Celgene, D3 Bio, Dragonfly Therapeutics, Exelixis, Fujifilm, GlaxoSmithKline, Idera Productos farmacéuticos, Incyte, Inhibrx, Loxo Oncology, MedImmune, MultiVir, NanoCarrier, National Comprehensive Cancer Network, NCI-CTEP, Northwest Biotherapeutics, Novartis, PharmaMar, Pfizer, Relay Therapeutics, Roche/Genentech, Takeda, Turning Point Therapeutics, UT MD Anderson Cancer Centro y Vegenics; apoyo para viajes de ASCO, ESMO, Helsinn Healthcare, Incyte, Novartis y PharmaMar; consultoría/participación en el consejo asesor de Helsinn Healthcare, Jazz Pharmaceuticals, Incyte, Loxo Oncology/Eli Lilly, MedImmune, Novartis, QED Therapeutics, Relay Therapeutics, Daiichi-Sankyo y R-Pharm US; y una relación con Medscape.

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Subbiah, V. La próxima generación de medicina basada en la evidencia. Nat Med 29, 49–58 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02160-z

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Recibido: 28 de septiembre de 2022

Aceptado: 11 noviembre 2022

Publicado: 16 enero 2023

Fecha de emisión: enero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02160-z

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